Selasa, 29 Desember 2009

Indikator Cedera Jantung (Analisis Biomarker Jantung)


Indikator Cedera Jantung (Analisis Biomarker Jantung)

Penyakit Jantung Koroner Adalah penyakit yg disebabkan oleh penyumbatan sebagian/menyeluruh dari satu atau lebih pmbuluh drh koroner dan atau cabang2nya.Kelainan dimulai dari pembentukan sel busa,penimbunan lemak,plak aterosklerotik dan perubahan degeneratif dinding arteria.Fase ini dpt berlangsung 20-40 tahun. Penyumbatan > 75 % lumen arteria akan mengakibatkan iskemia dan infark miokard akut (IMA).Saat ini, Congestive Heart Failure (CHF) dan Acute Coronary Syndrome (ACS) merupakan dua penyakit dengan insiden terbesar di dunia.Beberapa biomarker dapat menyediakan informasi mengenai abnormalitas pada jantung sehingga progresifitas patologis dapat dipantau.
Tes Laboratorium Enzim Petanda Jantung adalahAST, CK,CK-MB,LDH, Cardiac Troponin T,Mioglobin dan juga telah dikembangkan tes high sensitiviti C-Reaktif Protein(hs-CRP). Saat ini sudah banyak sekali ditemukan biomarker penyakit jantung dan telah direkomendasikan untuk digunakan dalam klinis sehari-hari.

Berikut akan diulas saya ulas sedikit tentang parameter laboratorium untuk cedera jantung dan juga tentang karakteristik masing-masing pemeriksaaan ini, semoga dapat membuka wawasan anda dalam pemahaman biomarker jantung. Terlebih bagi mereka yang telah melaksanakan pemeriksaan ini dapat menyelia dan menganalisis aplikasi laboratorium terhadap kondisi klinis pasien dan hal-hal lainnya. Bahan yang saya ulas ini merupakan bahan kuliah Analisis Biomarker dan Invitro Diagnostik, sekalian saya belajar juga untuk pemahaman lebih lanjut tentang materi ini sebagai aplikasi nantinya di laboratorium tempat bekerja saja. Kita tahu bahwa hingga saat ini orang banyak berpikir bahwa aterosklerosis disebabkan hanya oleh kenaikan Total Cholesterol, Trigliserida, LDL-C semata dan penurunan HDL-C. Cukup beralasan bila saat dulu memang keterbatasan dalam biomarker sensitif. Sekarang diketahui telah patofisiologi terjadinya aterosklerosis sehingga pemeriksaan LDL-C hampir tidak bermakna lagi untuk klinis pasien, bahkan lebih parah lagi pemeriksaan LDL-C dengan rumus Friedewald (LDL-C = TC – (HDL-C) – Tg/5). Menurut penelitian teman S1 TLK saya Theophilus (2009), dengan direct LDL-C terdapat perbedaan kadar LDL-C yang bermakna terhadap rumus pengurangan ini terlebih bila kadar trigliserida diatas 400 mg/dl dan TC diatas 300 mg/dl. Untuk itu marilah kita review bersama untuk menambah keilmuan laboratorium. Ada saat ini pemeriksaan LDL-C yang lebih speisifik yaitu LDL-Oxidized. Secara berurutan akan dibahas indikator jantung yang berkaitan dengan enzim hingga pada mediator radang. Berikut ulasan-ulasannya :
1. Hitung leukosit
Jumlah lekosit dalam darah perifer meninggi dan sering disertai pergeseran ke kiri.Lambat laun jumlah lekosit menurun pada hari-hari berikut.

2. LED
Laju endap darah yang pada hari-hari berikutnya lebih meningkat.Kelainan tersebut diatas adalah tidak khas dan tidak selalu timbul.

3. AST
AST juga cepat akan meningkat dan cepat menurun pada saat terkena serangan jantung. Namun AST tidak spesifik untuk kelainan jantung karena selain dalam otot jantung juga terdapat pada hepar dalam jumlah besar, ginjal dan organ otak dalam jumlah kecil. AST sedapat-dapatnya diperiksa setiap hari selama 5 hari pertama dan bila perlu 2 kali sehari (pagi dan sore). SGOT pada IMA naik dengan cepat, setelah 6 jam mencapai 2 kali nilai normal, biasanya kembali normal dalam 2-4 hari.

4. LDH
LDH Merupakan enzim yang mengkatalisis perubahan reversibel dari laktat ke piruvat. Ada 5 isoenzim LDH (LDH1-LDH2 terutama pd otot jantung). Kadarnya meningkat 8-12 jam setelah infark mencapai puncak 24-28 jam untuk kemudian menurun hari ke-7.
Enzim α-HBDH dan LDH termasuk lambat meningkat dan lambat menurun.Keduanya dimintahkan pemeriksaan tiap hari selama 5 hari pertama.LDH meninggi selama 10-14 hari.HBDH bahkan beberapa hari lebih lama. Interpretasi LDH : Peningkatan LDH pada IMA dapat mencapai 3-5 kali nilai rujukan.Peningkatan 5 atau lebih nilai rujukan ; anemia megaloblastik, karsinoma tersebar, hepatitis, infark ginjal.Peningkatan 3-5 kali nilai rujukkan pada infark jantung, infark paru, kondisi hemolitik, leukemia, distrofi otot dan peningkatan 3 kali nilai rujukkan pada penyakit hati, syndrome nefrotik, hipotiroidisme.

5. CK Total
Creatine Kinase Adalah enzim yg mengkatalisis jalur kretin-kretinin dalam sel otak&otot. Pada IMA CK dilepaskan dalam serum 48 jam setelah kejadian dan normal kembali > 3 hari.Perlu dipanel dengan AST untuk menaikkan sensitifitas. Peningkatan CK pada IMA : Peningkatan berat (5 kali nilai rujukan) dan Peningkatan ringan – sedang (2-4 kali rujukan).

6. CK-MB
CK-MB Merupakan Isoenzim CK. Seperti kita ketahui ada beberapa jenis CK yaitu CK-MM, CK-BB dan CK-MB. M artinya muscular/skelet (otot) dan B artinya brain (otak). Jumlah CK-MB ternyata lebih banyak di dalam otot jantung sehingga spesifik untuk kelainan jantung. CK-MB Meningkat pada angina pektoris beratatau iskemik reversibel. Kadar meningkat 4-8 jam setelah infark.Mencapai puncak 12-24 jam kemudian kadar menurun pada hari ke-3. Kriteria untuk diagnosis IMA adalah : CK-MB > 16 U/l, CK-Total > 130 U/l dan CK-MB > 6% dari CK Total.

7. CK-MB Mass Relative Index (%RI)
Ada istilah baru dalam pelaporan enzim CK-MB, dengan melaporkan CK-MB Mass Relative Index. Nilai ini didapat dari CK-MB mass dibagi aktifitas CK-Total dan dikalikan dengan 100% sehingga didapatkan % RI. Rumus adalah % RI = (CK-MBmass / aktivitas CK-Tot) x 100%. Peningkatan RI memperlihatkan keadaan miokard. Tidak absolut – kurangnya standardisasi uji CK-Mbmass dan variabilitas pada jaringan.RI > 3 – 6 % dengan peningkatan aktivitas CK-Tot (sekitar > 2x batas URR) menggambarkan nekrosis miokard.

8. Cardiac Troponin
Filamen otot jantung terdiri atas :Actin, Myosin dan Troponin regulatory complex. Troponin terdiri atas 3 sub-units TnC, TnT& TnI. BM TnT = 37.000 dan BM TnI = 24.000. Fraksi troponin total ditemukan bebas dalam sitosol. Berikut penjelasan singkat tentang Troponin :
a. Kompleks pengatur kontraksi otot
b. Dilepaskan secara cepat, mis : dari cytosolic pool
c. Prolonged release karena degradasi myofilaments
d. Bentuk yang berbeda antara otot skelet dan miokard
e. Spesifitas tinggi untuk cedera miokard.
f. Sensitif untuk kerusakan miokard dalam jumlah kecil.

9. Myoglobin
Myoglobin adalah protein BM rendah (oxygen-binding heme protein). Skeletal & cardiac muscle Mb identik.Kadar Serum meningkat dalam 2 jam setelah kerusakan otot. Kadar puncak pada 6 – 7 jam. Kadar normal setelah 24 – 36 jam. NEGATIVE predictoryang sangat baik pada cedera miokard. Pemeriksaan dua sampel, 2 – 4 jam terpisah tanpa peningkatan kadar adalah bukan AMI. Dilaksanakan cepat , quantitative serum immunoassays.

10. CRP
CRP adalah C-Reactive Protein yang merupakan protein fase akut dilepaskan ke dalam darah sebagai akibat adanya suatu inflamasi. CRP diukur sebagai marker mediator inflamasi seperti IL-6 dan TNF-α untuk memahami inflamasi aterosklerosis.Diproduksi di hati dan otot polos arteri koroner sebagai respon terhadap sitokin inflamasi.Digunakan sebagai biomarker inflamasi sistemik khususnya untuk Penyakit jantung koroner (PJK).Pemeriksaan menggunakan metode imunoturbidimetrik dan imunofelometrik.CRP memiliki batas deteksi 3-5 mg/L

11. hsCRP
hsCRP adalah high sensitivity C-Reactive Protein, Istilah untuk pemeriksaan lebih rendah kadar CRP. Istilah ini untuk mendeteksi konsentrasi CRP di bawah limit (3-5 mg/L) tersebut digunakan istilah hs-CRP (limit 0,1 mg/L)

12. IMA
IMA adalah Ischaemia Modified Albumin. Salah satu biomarker baru yang digunakan untuk Iskemik Jantung. Teori tentang IMA adalah :
a. Albumin serum dipengaruhi oleh radikal bebas yang dilepaskan oleh jaringan iskemia
b. Studi Angioplasty memperlihatkan bahwa albumin dimodifikasi dalam beberapa menit setelah onset of ischaemia.
c. Kadar IMA meningkat secara cepat, tetap bertahan selama 2-4 jam dan kembali normal setelah 6 jam.
d. Secara klinis, dapat digunakan untuk mendeteksi reversible myocardial ischaemic damage.
e. Tidak spesifik (meningkat dalam stroke, beberapa neoplasma, sirosis hati, end-stage renal disease).
f. Berpotensial sebagai negative predictor.
g. Uji Spekrofotometrik untuk IMA diadaptasi untuk automated clinical chemistry analysers.
h. FDA telah menetapkan IMA sebagai rule-out marker pada pasien low risk ACS(2003).

13. Natriuretic Peptide
Meliputi Atrial Natriuretic Peptide (ANP), Brain Natriuretic Peptide (BNP) pada jantung dan C-type Natriuretic Peptide (CNP) pada sel endotel dan SSP. ANP ditemukan oleh Adolfo de bold (1979), menggambarkan aktivitas endokrin atrium jantung (hipotensi, diuresis, natriuresis). BNP ditemukan pertama kalinya pada otak babi oleh Sudoh et al (1988) namun kemudian diketahui bahwa ventrikel jantung merupakan organ penghasil BNP terbesar (100 x otak).Pemeriksaan BNP menggunakan metode fluorescent immunoassay (kuantitatif), sampel whole blood dan plasma EDTA dan juga dapat diukur menggunakan HPLC.Range pengukuran : 5-1300 pg/ml, spesifitas 95 % dan sensitivitas 82 %.

14. IL-6 dan TNF alfa
IL-6 adalah Interleukin 6 yang merupakan sitokin untuk inflamasi, sedangkan TNF-α adalah Tumor Necrosis Factor alpha yang juga merupakan indikator radang. Kedunya terlibat dalam penanda awal plak aterosklerosis jauh sebelum terjadinya aterosklerosis. Yang mana dahulunya aterosklerosis selalu dihubungan dengan pemeriksaan LDL-cholesterol saja, namun tidak spesifik dan bahkan pasien telah jatuh ke dalam plak yang sudah besar. Keterangan mengenai keduanya adalah sebagai berikut :
a. IL-6 diketahui sebagai sitokin yang diproduksi oleh sel T
b. Dihasilkan sebagai respon meningkatnya TNF-α
c. TNF-αmerupakan senyawa proinflamasi yang akan memicu produksi NF-κB sehingga menyebabkan disfungsi endotel dan akhirnya akan meningkatkan resiko aterosklerosis.

15. soluble CD40 (sCD40) ligand
Merupakan marker iskemia jantung karena ditemukan meningkat pada pasien angina pektoris.Merupakan protein transmembran yang berhubungan erat dengan TNF-α dan berada pada sel endotel, monosit, makrofag, dan platelet.Merupakan agonis platelet (meningkatkan aksi platelet).

16. PAPP-A
PAPP-A (Pregnancy associated Plasma Protein A) merupakan sebuah metalloproteinase yang diekspresikan pada plak aterosklerosis. Meningkat PAPP-A = instabilitas plak. Meningkat 2-30 jam setelah gejala sindrom koroner akut terlihat (kesulitan bernapas). Sensitivitas 89,2 % dan spesifitas 81,3 % untuk digunakan sebagai biomarker PJK. PAPP-A merupakan aktivator spesifik untuk IGF-1, suatu mediator proses aterosklerosis. Limit 10 mIU/L menunjukkan sensitivitas untuk identifikasi PJK. PAPP-A banyak diekspresikan pada plak dan matriks ekstraseluler dari plak tidak stabil.Pemeriksaan PAPP-A menggunakan metode antibodi monoklonal (kit sudah tersedia di pasaran). Merupakan kandidat marker angina dan IMA.

17. Adhesion Molecule
Meliputi ICAM-1 (intercelluler adhesion molecules) dan VCAM-1 (vascular cell adhesion molecules).Digunakan untuk melihat tahap awal aterosklerosis ; adhesi leukosit pada membran sel endotel diperantarai oleh molekul adhesi. VCAM-1, protein adhesi yang ditemukan pada permukaan sel endotel yang teraktivasi, dikeluarkan ke dalam sirkulasi dan dapat dideteksi.
VCAM-1 khusus mengikat fagosit mononuklir dan limfosit T, sel-sel khusus dalam sel darah putih yang ditemukan banyak melekat pada sel endotel (intima) dan menimbulkan terjadinya plak aterosklerosis.Peningkatan VCAM-1 dan molekul adhesi lainnya juga dapat dijadikan biomarker untuk gagal jantung.

18. ADMA
ADMA adalah Asimetrik Dimetilarginin.Merupakan komponen plasma darah, terbentuk alami sebagai produk sampingan metabolisme pergantian protein secara terus menerus dalam tubuh.ADMA menghambat sintesis nitric oxide (NO), dimana secara alami NO menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah, agregasi platelet, proliferasi sel, dan oksidasi LDL.Akumulasi ADMA dalam sel endotel dapat menghambat NOS (Nitric Oxide Synthase), yang menyebabkan penurunan produksi NO dan akhirnya terjadi disfungsi endotel.Digunakan untuk mendeteksi disfungsi endotel.Metode pemeriksaan ADMA = immunoassay, ADMA-ELISA, dapat divalidasi dengan membandingkan pengukuran LC-MS dan GC-MS. ADMA pada manusia normal = 0.36 – 1.17 µmol/L

19. Cholesterol, Triglycerides, LDL dan HDL
Cholesterol, Triglycerides, LDL dan HDL merupakan paket pemeriksaan lemak yang mengarah pada hiperlipidemia dan dislipidemia. Keempat pemeriksaan ini berkaitan erat dengan resiko terjadinya penyakit jantung koroner, karena terjadinya plak aterosklerosis berkaitan erat dengan deposit cholesterol yang difagostosis oleh makrofag membentu sel busa di bawah lapisan endotel pembuluh darah, membentuk suatu benjolan/plak yang dapat menyumbat aliran darah. Disini terlihat LDL-C yang paling berbahaya, namun yang lebih berbahaya lagi adalah LDL Oxidized. LDL Oxidized paling berbahaya karena : Menyebabkan Plak Ateroma tidak stabil, Plak mudah Koyak, Terbentuk Trombus/Embolus, Aliran darah tersumbat dan serangan jantung/stroke.

Biomarker pada Pasien Nyeri dada :
1. Jika onset nyeri dada >9-12 jam sebelum admission hanya uji Troponin yang diperlukan
2. CK-MBmass merupakan biomarker yang paling berguna dalam mengakses a recent vs an older MI atau untuk mengkonfirmasi reinfarction (terjadi pada 17% AMI).
3. Gunakan spesimen heparin (plasma) untuk pemeriksaan biomarker troponin. (Heparin tidak menginterferensi uji TnI atau TnT).

Pertimbangan Laboratorium untuk pemilihan biomarker jantung :
1. Instrumentasi harus dapat melakukan pengujian Troponin, Myoglobin & CK-Mbmass secara cepat dan akurat
2. Uji Troponin yang baik seharusnya heparinate (plasma) compatible. Spesimen plasma lebih disukai untuk biomarker jantung untuk meningkatkan hasil turn-around time
3. Pilihan kadar cut-off Troponin :
a. Untuk uji TnI dapat digunakan cut-off sebesar 0.06 ng/mL, berdasarkan –The 99th percentile cut-off (0.04 ng/mL) dan Kadar dimana presisi analitik dari metode sekitar 10 % (0.06 ng/mL).
b. Untuk uji TnT dapat digunakan cut-off 0.1 ng/mL (presisi 10%).
4. Untuk memperoleh komparabilitas dengan metode CK-MB, TnI cut-off sebesar 0.4 ng/mL harus digunakan.

Kelemahan Perhitungan LDL-C metode Friedewald :
Asumsi permulaan bahwa TC = VLDL-C + LDL-C + HDL-C
Menurut rumus : LDL-C = TC – HDL-C – TG/5
TG/5 = asumsi untuk VLDL-C
Rumus diatas tidak dapat digunakan bila :
1. TG > 400 Mg/dl
2. Non-fasting sample (peningkatan Chylomicron)
3. Type III patients (present of -VLDL, TG:C = 3:1
Jadi yang paling terbaik adalah melakukan pemeriksaan LDL-C secara langsung saja, walaupun terlalu mahal.

Demikian ulasan ini dipaparkan kepada teman-teman analis kesehatan sekalian, moga bermanfaat. Spesial terima kasih kepada dosen saya : Firzan Nainu, S.Si, Apt segala inspirasi dan pemacu semangatku, Drs.Agus Sulaeman, M.Si, M.Kes konsulen Ahli Kimia Klinik Prodia Makassar dan dr.Agus Alim Abdullah, Sp.PK(K) Konsulen Hematologi Patologi Klinik RSUD Labuang Baji Makassar. (phanylabrsasbjm@2009)

Tidak ada komentar:

Poskan Komentar